ویرایش ژنتیکی و تحولی بزرگ در درمان سرطان

نوجوانی که سرطان خونش به درمان‌های موجود جواب نداده بود با استفاده از یک روش نوین، اکنون عاری از سرطان است.

این روش مهندسی ژنتیک، نوعی «ویرایش ژنتیکی» دقیق‌تر است به نام «ویرایش بازهای نوکلئیدی» که به گفته پزشکان و دانشمندان بیمارستان گریت اورموند استریت در لندن، بیمارستان تخصصی کودکان دانشگاه یوسی‌ال، برای اولین بار در دنیا انجام شده است و آلیسیا، دختر ۱۳ ساله، اکنون شش ماه بعد از شروع این درمان، عاری از سرطان است.

سال پیش پزشکان تشخیص دادند که آلیسیا به سرطان حاد لنفوسیت‌های تی (T-ALL) مبتلا شده اما درمان‌های رایج، شیمی‌درمانی و پیوند مغز استخوان که معمولا موثرند، جواب ندادند. در این بیماری سلول‌های تی که باید بدن را از عوامل بیماری‌زا محافظت کنند خود افسارگسیخته و بیماری‌زا می‌شوند.

بنابراین، متخصصان در بیمارستان گریت اوموند استریت به آلیسیا و مادرش پیشنهاد این روش جدید را دادند که برای کسی انجام نشده بود. راهی دیگری نمانده بود، آلیسیا در نهایت تصمیم گرفت آن را امتحان کند. او ۱۶ هفته در بخش ایزوله در بیمارستان بستری شد و حتی نمی‌توانست برادرش را که مدرسه می‌رفت ببیند. در حین این درمان، چون سیستم ایمنی سرکوب می‌شود فرد بشدت در خطر عفونت قرار دارد.

یک گروه بزرگ علمی و طبی به سرپرستی پروفسور ایمنی‌شناسی واسیم قاسم شروع به آماده کردن دارو برای آلیسیا به روش جدید کردند. از زمانی که روش انقلابی ویرایش ژنتیکی موسوم به کریسپر معرفی شد حدود ده سال و از زمانی که روش جدیدتر ویرایش بازها معرفی شد شش سال می‌گذرد.

به گفته پروفسور قاسم این شاخه «بسرعت رو به پیشرفت» است و «قابلیت فراوانی» در درمان «بیماری‌های مختلف» دارد.

آلیسیا وقتی فهمید موهایش با شیمی‌درمانی خواهند ریخت تصمیم گرفت آنها را اهدا کند.

برای ساخت دارو، از یک فرد سالم لنفوسیت‌های تی را گرفتند و با دستکاری ژنتیکی، آنها را به سلول‌های تی موسوم به «کایمریک گیرنده آنتی‌ژن» یا «سلول تی کار» تبدیل کردند.

این سلول‌های «کار» دستکاری شدند تا سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کنند. اما استفاده از روش معمول تولید این سلول‌ها برای درمان سرطان سلول تی آسان نیست، چرا که در مرحله تولید دارو، خود این سلول‌های «کار» همدیگر را بجای سلول سرطانی می‌گیرند و از بین می‌برند.

پژوهشگران در بیمارستان گریت اورموند استریت برای غلبه بر این مشکل از روش جدید ویرایش بازها استفاده کردند و چندین دستکاری در بازهای رشته دی ان آ کردند بجای اینکه خود رشته اصلی را ویرایش کنند.

اگر دو رشته دی‌ان‌ای را به شکل نردبان فرض کنیم، در روش کریسپر، برای دستکاری ژن معیوب بخشی از دو ستون نردبان هم دستکاری می‌شود، مثل شکل زیر:

اما در روش جدید یعنی ویرایش بازها فقط پله‌های نردبان دستکاری می‌شوند، مثل شکل زیر:

دارو را به آلیسیا دادند و ۲۸ روز بعد، پیوند مغز استخوان کردند تا پس از اینکه سلول‌های «کار» سلول‌های سرطانی را از بین بردند، سیستم خونساز و ایمنی بتوانند بدون وجود سلول‌های سرطانی، خود را نوسازی و بازسازی کنند.

تا سه ماه بعد آزمایش‌ها نشان می‌دادند که سرطان هنوز باقی است. بعد اتفاق مهمی افتاد و در دو بررسی بعدی نشانی از سرطان در آلیسیا دیده نشد.

ویرایش بازهای نوکلئوتیدی: در بالا لنفوسیت تی که از اهداکننده سالم گرفته شده دیده می‌شود اما باید برای بیمار طراحی شود. ردیف دوم: ابتدا آن را برای مقاوم شدن به شیمی‌درمانی دستکاری ژنتیکی می‌کنند کاری می‌کنند که سلول‌های تی سالم به هم حمله نکنند و دستگاه ایمنی بیمار، سلول‌های تی سالم را عامل خارجی شناسایی و به آنها حمله نکند. ردیف سوم: سلول تی دستکاری شده، به گیرنده‌های جدید مجهز می‌شود که اکنون قادر است سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کند.

اکنون سوال بزرگ این است که این وضعیت آیا پایدار می‌ماند یا بیماری بر می‌گردد. از این رو آلیسیا مرتب از نظر طبی زیر نظر است با اینحال او که کریسمس پارسال ممکن بود آخرین کریسمسش باشد، اکنون با خوشحالی در کنار خانواده به روزهای بهتر امیدوار است.

سازمان غذا و داروی آمریکا به روش جدید اجازه کارآزمایی بالینی داده اما هنوز این روش برای درمان گسترده تایید نشده است.

بیمارستان گریت اورموند استریت کارآزمایی برای ده بیمار دیگر را که به درمان‌های سرطان خون پاسح نداده‌اند در برنامه دارد.

استفاده از ویرایش بازها برای بیماری‌های دیگر هم مثل کم‌خونی داسی که فقط با تغییر یک باز در رشته دی‌ان‌ای قابل درمان‌اند، بزودی انجام می‌شود.‌

تنها کارآزمایی بالینی دیگری که با استفاده از ویرایش بازها گزارش شده، تابستان ۲۰۲۲ در نیوزیلند بود، برای درمان یک بیماری ژنتیکی که باعث افزایش خطرناک کلسترول خون می‌شود.

یک شرکت آمریکایی از یک کبد غیرقابل استفاده برای درمان فردی مبتلا به بیماری شدید کبدی استفاده خواهد کرد، این امر موجب رشد کبدی دوم در بدن بیمار می‌شود.

یک داوطلب در بوستون، ماساچوست، اولین کسی خواهد بود که درمان جدیدی را آزمایش می‌کند که می‌تواند به ایجاد کبد دوم در بدن او منجر شود. در ماه های بعد، داوطلبان دیگری این نوع از درمان را تجربه خواهند کرد که می تواند تا شش کبد را در بدنشان باقی جای گذاری کند.

شرکت لی جنسیس (LyGenesis)، شرکت سازنده این درمان، امیدوار است افراد مبتلا به بیماری های ویرانگر کبدی را که واجد شرایط پیوند نیستند، با این کار نجات دهد.

رویکرد آنها تزریق سلول‌های کبدی از اهداکننده به غدد لنفاوی گیرندگان بیمار است که می‌تواند باعث ایجاد اندام‌های مینیاتوری کاملا جدید در بدنشان شود. این کبدهای کوچک باید به جبران بیماری موجود کمک کنند.

به نظر می رسد این رویکرد در موش ها، خوک ها و سگ ها کار می کند. پس از این آزمایش محققان درمی یابند روش یاد شده چه نتایجی در بدن انسان خواهد داشت.

مسلما نتیجه بخش بودن این نوع از درمان، انقلابی را در عرصه پزشکی رقم خواهد زد.

برای درمان بیماری های حاد کبدی اندام‌های اهداکننده کم هستند و بسیاری از آن‌هایی که اهدا می‌شوند قابل استفاده نیستند. برای مثال، گاهی اوقات بافت بیش از حد آسیب دیده و امکان اهدا ندارد. رویکرد جدید می‌تواند از اعضایی که دور انداخته می شوند، استفاده کند. محققان بر این باورند که می‌توانند از یک عضو اهدایی برای حدود 75 نفر استفاده کنند.

والری گوون ایوانز، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی می‌گوید: آرمایشات در حال تکوین بسیار امیدوارکننده است. واقعاً خوشحالم که این ایده در حال آمدن به کلینیک‌ها است.

کبد توانایی منحصر به فردی برای بازسازی دارد. نیمی از جگر یک حیوان را ببرید، دوباره رشد خواهد کرد. کبد انسان که توسط سموم یا الکل آسیب دیده باشد، معمولا می تواند دوباره رشد کند. اما برخی از بیماری‌ها می‌توانند باعث آسیب‌های گسترده‌ای شوند که امکان بهبود را از کبد می گیرند. برای این بیماری ها، درمان انتخابی معمولا پیوند کبد است.

با این حال، پیوند همیشه برای افرادی که خیلی بیمار هستند، گزینه مناسبی نیست. به همین دلیل است که اریک لاگاس و همکارانش در لی جنسیس این رویکرد متفاوت را در پیش گرفته‌اند. لاگاس، زیست‌شناس سلول‌های بنیادی در دانشگاه پیتسبورگ، سال‌ها روی درمان‌های مبتنی بر سلول برای بیماری‌های کبدی تحقیق کرده است. حدود 10 سال پیش، او ایده تزریق سلول‌های کبد سالم به کبدهای بیمار را در موش‌ها آزمایش کرد.

دسترسی به کبد موش‌های کوچک ۲۵ گرمی که لاگاس در حال مطالعه آن‌ها بود دشوار است، بنابراین او و همکارانش سلول‌ها را به طحال موش‌های مبتلا به بیماری کبدی تزریق کردند. آنها دریافتند که سلول ها می توانند از طحال به کبد مهاجرت کنند. برای اینکه بفهمند آیا آنها می توانند از اندام های دیگر مهاجرت کنند، تیم لاگاس سلول های کبدی را به نقاط مختلف بدن موش ها تزریق کردند. فقط تعداد کمی از موش‌ها زنده ماندند. وقتی لاگاس و همکارانش بازماندگان را کالبدشکافی کردند، او گفت:بسیار شگفت‌زده شدم. در محل گره لنفاوی، کبد کوچکی وجود داشت.

انکوباتورهای کوچک

غدد لنفاوی ساختارهای کوچک لوبیایی شکلی هستند که در سراسر بدن یافت می شوند. آنها نقش مهمی در سلامت ایمنی ما دارند و سلول هایی را می سازند که به مبارزه با عفونت ها کمک می کنند. لاگاس در ابتدا از اینکه سلول های کبدی می توانند تکثیر شوند و در غدد لنفاوی رشد کنند شگفت زده شد، اما این موضوع منطقی است.

گره‌های لنفاوی خانه طبیعی سلول‌هایی که به‌سرعت تقسیم می‌شوند هستند. این غدد از خو‌ن‌رسانی خوبی نیز برخوردارند که می‌تواند به رشد بافت جدید کمک کند. همچنین، گره‌های لنفاوی نزدیک کبد به‌ اندازه‌ای به این اندام نزدیک هستند که سیگنال‌های شیمیایی استرس حاصل از بافت کبدی در حال مرگ بیمار را دریافت کنند.

هدف این سیگنال‌ها تشویق بازسازی بافت کبدی سالم باقی‌مانده است؛ اما آنها در موارد بیماری شدید کارآمد نیست. با این‌ حال، به‌نظر می‌رسد این سیگنال‌ها به رشد بافت کبدی در گره‌های لنفاوی مجاور کمک می‌کنند.

گوون ایوانز می‌گوید: داشتن این انکوباتور کوچک در بدن که می‌تواند اعضا را رشد دهد و این شگفت‌انگیز است.

حدود پنج سال پیش، لاگاس به همراه مایکل هافورد، کارآفرین و توسعه‌دهنده دارو و جراح پیوند پائولو فونتس، لی جنسیس را برای پیشبرد این فناوری تاسیس کردند. این تیم در حال بررسی استفاده از غدد لنفاوی برای رشد تیموس، کلیه ها و پانکراس جدید هستند.

اما اولویت این شرکت کبد است. در طول 10 سال گذشته، اعضای تیم شواهد امیدوارکننده‌ای را جمع‌آوری کرده‌اند که نشان می‌دهد، می‌توانند از رویکرد خود برای رشد کبدهای کوچک جدید در موش‌ها، خوک‌ها و سگ‌ها استفاده کنند. کبدهای کوچک به طور نامحدود رشد نمی کنند، بدن یک تنظیم کننده داخلی دارد که رشد کبد را در یک نقطه خاص متوقف می کند، به همین دلیل است که کبدهای سالم هنگام بازسازی بیش از حد رشد نمی کنند.

تحقیقات این تیم روی موش‌های مبتلا به اختلال ژنتیکی کبدی نشان داده که بیشتر سلول‌های تزریق شده به غدد لنفاوی در آنجا باقی می‌مانند، اما برخی از آنها مشروط بر اینکه بافت کبد سالم کافی باقی بماند، به کبد مهاجرت می‌کنند.

این سلول های مهاجر می توانند به بازسازی و التیام بافت کبد باقی مانده کمک کنند. لاگاس می گوید: وقتی این اتفاق می افتد، کبد کوچک جدید در غدد لنفاوی کوچک می شود و کل بافت کبد را در تعادل نگه می دارد.

مطالعات دیگر روی خوک و سگ‌هایی تمرکز کرده‌اند که در آن‌ها خون‌ رسانی به کبد منحرف و موجب مرگ ارگان شده است. تزریق سلول‌های کبد به غدد لنفاوی حیوان در نهایت عملکرد کبد آنها را نجات خواهد داد. برای مثال، در مطالعه‌ روی خوک، تیم در شش حیوان ابتدا به‌کمک جراحی جریان خون را از کبد دور کرد. پس از بهبودی خوک‌ها از جراحی، تیم سلول‌های کبدی سالم را به گره‌های لنفاوی آن‌ها تزریق کرد. دزها از 360 میلیون سلول تزریق‌ شده در سه گره لنفاوی تا 1/8 میلیارد سلول در 18 گره لنفاوی متغیر بود.

در عرض چند ماه، به نظر می رسید که همه حیوانات از آسیب کبدی خود بهبود یافته بودند. آزمایشات نشان داد که عملکرد کبد آنها بهبود یافته است. و هنگامی که تیم بعداً بر روی حیوانات کالبد شکافی انجام داد، اندام‌های جدید در غدد لنفاوی بسیار شبیه کبدهای سالم مینیاتوری بودند که هرکدام تا حدود 2 درصد اندازه یک کبد بالغ معمولی است. مطالعات دیگر نشان می دهد که حدود سه ماه طول می کشد تا درمان فواید قابل توجهی داشته باشد.

پس از چند ماه، به‌نظر می‌رسید که همه حیوانات از آسیب کبدی بهبود یافته بودند. آزمایش‌ها نشان داد عملکرد کبد آنها بهبود یافته است. وقتی تیم روی حیوانات کالبدشکافی انجام داد، ارگان‌های جدید در گره‌های لنفاوی مانند کبدهای مینیاتوری سالم کوچکی به‌نظر می‌رسیدند و اندازه هریک تا حدود 2 درصد اندازه‌ی کبد بالغ طبیعی بود.

کبدهای جدید در انسان

تیم لی جنسیس اکنون درمان خود را روی 12 بزرگسال مبتلا به بیماری کبدی مرحله نهایی که واجد شرایط پیوند کبد نیستند، آزمایش خواهند کرد. افراد مبتلا به این اختلال نارسایی مزمن کبدی دارند که با گذشت زمان بدتر می شود.

سلول های کبد می میرند و بافت سالم با بافت اسکار جایگزین می شود. در نتیجه، مواد مضری که معمولا توسط کبد فیلتر می شوند، مانند آمونیاک، در خون تجمع می یابند. هنگامی که کبد از ساخت موادی که به لخته شدن خون کمک می کند دست می کشد، افراد به راحتی خونریزی می کنند و کبود می شوند.

افراد مبتلا به این بیماری نیز در معرض خطر ابتلا به دیابت، عفونت و سرطان کبد هستند.

پیوند کبد اغلب برای افرادی که در این شرایط هستند توصیه می شود، اما کبد اهدایی به اندازه کافی وجود ندارد. حدود 10 درصد از افرادی که در ایالات متحده منتظر پیوند کبد هستند، قبل از اینکه عضوی به آنها اختصاص داده شود، می میرند.

تیم لی جنسیس رویکردی کمتر تهاجمی در پیش گرفته است. سلول های سالم کبد از طریق یک آندوسکوپ (لوله ای که از گلو تغذیه می شود) به بدن وارد می شود. این لوله توسط سونوگرافی هدایت می شود و هنگامی که به غدد لنفاوی مورد نظر رسید، جراح می تواند سلول ها را مستقیما از طریق آن تزریق کند.

خود سلول‌ها از کبدهای اهدایی غیرقابل استفاده به دست می‌آیند. گاهی اوقات، زمانی که اهداکننده مرده مغزی اعلام می شود، کبد دیگر آنقدر سالم نیست که بتوان آن را به فرد دیگری پیوند زد. استفاده از این اندام هایی که دور انداخته می شوند،‌ انقلابی برای درمان بیماران نیازمند پیوند است.

مطالعات دیگر نشان می‌دهند که حدود سه ماه طول می‌کشد تا اثربخشی درمان دیده شود. یکی از پزشکان می‌گوید: با گذشت زمان، گره‌های لنفاوی به‌کلی ناپدید می‌شوند و آنچه باقی می‌ماند، کبد مینیاتوری با عروق فراوان است که با کمک به فیلتر‌کردن خون حیوانات، از عملکرد کبد اصلی حمایت می‌کند. این دقیقاً همان چیزی است که در انسان‌ها به‌دنبال آن هستیم.